人类致病病毒是一种核酸颗粒, 结构极为简单, 多数缺乏酶系统, 只能依赖宿主细胞复制其核酸和蛋白质, 然后装配成病毒颗粒而增殖。病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约６０％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过３０００种，而且新的病毒还在不断被发现。２００２年８月在巴黎召开的世界病毒学大会上，由国际病毒分类委员会提出的第７份报告收录了３６００多种病毒，其中使人类致病的病毒有１２００多种，分为２９个科，７个亚科，５３个属。 

     对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物，临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的免疫调节剂；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药；预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。 

    本文主要介绍抑制病毒复制的抗病毒药。抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂（virustatic agentis），不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。 

    近年来新的抗病毒药不断出现, 但是病毒性感染的发病率仍持续不衰, 特别是20 世纪80 年代艾滋病及其病原病毒的出现, 对抗病毒药的研究开发提出了紧迫的要求, 随着临床应用的日益广泛, 医生和患者对抗病毒药的要求越来越高, 因此抗病毒药的研究成为当前国际研究的热点之一。本文针对发病率高、危害大的病毒,如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等， 根据类型及作用特点, 对抗病毒药物进行综述。 

　　1、抗乙型肝炎病毒(HBV)药 

    肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题, 在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV) 和丁型(HDV)在急性感染后有80% 以上会转为慢性, 其中20% 若持续感染有可能发展成肝硬化, 其中的1%～5% 转为肝癌。 

    乙肝病毒(hepatitis B virus ,HBV) 为嗜肝病毒,全世界超过3 亿人受到乙肝病毒的感染,患上慢性肝炎,进而发展成肝硬化,甚至肝癌。该病毒感染为排名第九的世界范围内最常见致死病因。 

    国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药。 80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。近几年各大型企业利用已建立的肝癌细胞株，肝炎病毒转染细胞株或转基因细胞株和转基因小鼠肝炎动物模型遴选抗乙型和丙型肝炎病毒药，开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用。如拉米夫定（lamivudine）、泛昔洛韦（famciclovir）、洛布卡韦（lobucavir）、阿地福韦（adefovir dipivoxiil）、FTC（二脱氧氟硫代胞嘧啶）、FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）、FDDC（氟二脱氧胞嘧啶）、BMS 200475（环氧羟碳脱氧鸟苷）。1998～2002年国外学者先后对30多个品种进行临床前实验研究。近期进入II～III期临床试验的药物有21个，在这些试验药物中，用于抗乙肝病毒的试验药物多数来自抗HIV逆转酶抑制剂和抗疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，这两种病毒酶的抑制剂也是抗乙肝病毒的靶点；而用于抗丙肝病毒的试验药物多数来自广谱抗病毒药或RNA病毒抑制剂以及具有抗病毒活性的免疫调节剂。 

　　1. 1 核苷类药物 

    以核苷为基本构架, 通过碱基或戊糖环的改变而产生一系列核苷类似物, 具有明显的抗HBV活性, 曾成为抗HBV 药物研究的热点。这类药物可分为嘧啶核苷类似物和嘌呤核苷类似物。前者如拉米夫定，后者如喷昔洛韦(penciclovir)、阿特福韦(adefovir)及其衍生物等。 

    拉米夫定由Biochem Pharma公司开发, Glaxo Wellcome公司上市, 其化学名为2′, 3′-双脱氧23硫代胞苷, 是一种胞嘧啶核苷类似物, 作为抗HIV药物早已获批准, 由于可明显抑制HBV的DNA复制, 后来其适应症扩大到慢性乙型肝炎。拉米夫定能抑制HBV的DNA多聚酶——逆转录酶, 使HBV的DNA降至下限, 转氨酶至正常, 对慢性乙型肝炎、失代偿性乙型肝炎导致的肝硬化、肝移植后乙型肝炎复发有预防治疗作用。2000年11月批准的片剂(每片100mg)与抗HIV感染的片剂(每片150mg)不同, 100mg/d可能是最佳的治疗剂量。耐受性良好, 口服给药不良反应的发生率很低, 以恶心、呕吐、腹泻及疲劳等较常见。但停药易复发, 需长期服用, 且有耐药病毒株出现。拉米夫定是第一个口服有效的乙型肝炎治疗药物, 主要用于干扰素无效的患者。 

    喷昔洛韦(penciclovir)及其前药泛昔洛韦(famciclovir)亦有抗肝炎病毒的作用, 泛昔洛韦口服后迅速吸收并转化为具有抗病毒活性的代谢物喷昔洛韦, 喷昔洛韦可抑制HBV DNA多聚酶活性, 对肝炎病毒DNA有强大的抑制作用。目前推行的“鸡尾酒”疗法, 将半量的拉米夫定、泛昔洛韦再配合胸腺肽治疗乙型肝炎。 

    SK1899也是喷昔洛韦的一种口服前药，具有良好的吸收性能，在体内迅速代谢为主要产物喷昔洛韦。 

    阿特福韦(adefovir)由Gilead Sciences公司开发, Ⅲ期临床研究证明有抗HBV活性(包括拉米夫定耐药性慢性HBV), 但口服生物利用度低, 过敏反应严重。阿特福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil, GS2840) 是阿特福韦的衍生物, 生物利用度高于阿特福韦, 在体内迅速转化为阿特福韦, 具有广谱抗病毒活性, 据查作为治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的一线药已经上市。 

    另外,Bristol/Myers Squibb公司开发的entecavir(BMS-200475) 口服吸收良好, 体外实验表明有抗HBV活性, 不良反应轻微, 耐受性良好, 处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。Abott公司的emitricitabine的抗HBV活性表现在与干扰素α-nl、α-2a、α-2b 联用可产生协同作用, 不良反应小, 抗HBV 感染处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。 

　　1. 2　生物类药物 

    干扰素(INF) 是FDA批准的第一个抗肝炎病毒药, 干扰素有3种(α,β，γ), 分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生, 血原性干扰素已经不再使用, 目前使用基因工程制得的干扰素。α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药, 干扰素α-2a(商品名Intron A)、干扰素α-2b(商品名Viraferon)由Schering-Plough 公司开发治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干扰素alfacon-1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司开发, 获欧盟许可用于治疗丙型肝炎。但这类药物给药后在体内迅速达峰浓度, 并快速下降, 总有效率不超过40%。α干扰素注射剂(INFA22b, Schering-Plough公司开发)和利巴韦林口服剂(Schering-Plough 公司开发, 商品名Rebetol)的联用治疗以前从未治疗过或治疗后复发的丙型肝炎, 目前其复合制剂(商品名Rebetron)已上市。美国Enzon/Schering-Plough公司开发的聚乙二醇修饰的α22b 干扰素( 商品名Pegintron,Viraferonpeg), 聚乙二醇附着物呈长毛状, 它围绕干扰素使其避开人体的代谢系统, 使干扰素代谢延长以达较长的半衰期, 已经在欧美作为单一疗法得到认可。Pregenics公司附着聚乙二醇的干扰素α22a (商品名Pegasys)与Pegintron的代谢途径不一样, 但两者与利巴韦林联用的效果类似。 

　　1. 3　免疫调节药 

    胸腺素( thymo sin) 是人工合成的28 肽化合物, 为胸腺肽第5 组分, 能促进T 细胞成熟, 使细胞在被各种抗原或有丝裂原激活后产生各种淋巴因子, 如α、γ干扰素, IL-2等, 促进抗体形成并抑制干细胞凋亡。大剂量时能对抗严重肝脏疾病。 

    Science Pharmaceuticals 公司开发的thymalfasin用于治疗乙型肝炎, 加强免疫系统, 作为单一疗法或与泛昔洛韦或拉米夫定联用治疗乙型肝炎, 而与α干扰素联用治疗丙型肝炎。IL-2能使细胞毒性T细胞增殖, 促进对感染的肝细胞的清除, 可增强乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者的免疫力, 但长期抑制HBV的能力有待进一步证实。已上市。此外, 基因工程乙型肝炎疫苗(Bio-Hep-B)作为免疫刺激剂于2000 年在美国上市。 

　　1. 4 乙肝疫苗 

    乙肝疫苗的发展为预防和治疗乙肝起到了巨大的作用。从传统的血源疫苗发展到重组乙肝疫苗,目前乙肝疫苗已发展到第三代的DNA 疫苗。 

　　1．5 葡萄糖苷酶抑制剂衍生物 

    最近，有两种新的葡萄糖苷酶抑制剂衍生物N－壬基－脱氧野尻霉素（DNJ）和N－壬基－脱氧半乳糖野尻霉素（DGJ）问世。在葡萄糖苷酶抑制剂N－壬基－DGJ的作用下，病毒糖蛋白可发生错误折叠， 减少HBV的释放。在实验浓度下，N－壬基－DNJ和N－壬基－DGJ能够使HBV的DNA合成分别减少8/9和14/15。它们的抗病毒活性次于拉米夫定，但与其它核苷酸类似物相当。该药可能是通过干扰前基因组RNA衣壳的形成，加速病毒核心颗粒的降解，影响前基因组RNA逆转录酶而发挥治疗作用。此外，两者还可抑制病毒蛋白的合成，导致核蛋白错误装配。因此，它们弥补了核苷酸类似物作用的不足，而且没有后者的缺陷，如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。美国Jefferson医学院生化和分子药理系的Mehta等研究了亚氨基糖抑制剂抗HBV病毒的机制后发现，亚氨基糖可阻断HBV释放，但不会抑制连接N端的糖加工过程。虽然N－壬基－DNJ是内质网葡萄糖苷酶的抑制剂，但它在对内质网葡萄糖苷酶功能无影响的浓度下仍能保持抗病毒活性。该实验证实了以下假说：N－壬基－DNJ在不影响糖加工过程的情况下，仍能保持抗HBV活性。同时，有资料提示，N－壬基－DNJ在病毒包膜形成之前，可阻止HBV前基因组RNA的衣壳形成。 

　　1．7 中草药有效成分及单味中草药 

　　1．7．1 甘草甜素   

    日本研究较早，其制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物,疗效强于强力新。 

　　1．7．2 甲基斑蝥胺　 

    周国平等用2.2.15 细胞株体外抗HBV 模型,应用固相放射免疫测定法检测甲基斑蝥胺对2.2.15 细胞所分泌的HBsAg ,HBeAg 的抑制效果,应用Southern 转膜杂交法分析药物对HBV DNA区带的影响,同时以溴化四唑蓝(MTT) 法检测药物细胞毒性。药物对病毒复制指标HBsAg ,HBeAg 的50%抑制浓度(ID50)分别为2.83,4.60g·L?1 ,该药对HBV DNA区带无明显影响,药物对细胞的50 %毒性浓度(CD50 )为10.60g·L-1。药物对HBsAg ,HBeAg 的治疗指数(TI) = CD50/ID50分别为3.75, 2.30,说明甲基斑蝥胺药物在体外具有一定抗HBV活性。 

　　1．7．3 柯天虎报道自中药猪苓中提取的猪苓多糖制成注射液, 临床证明有促进肝细胞再生及促进机体提前产生抗HBs 抗体和增加滴度的作用。已发现具有抗HBV活性、提高机体细胞免疫功能和减轻对肝细胞的破坏的中草药有效成分还有苦参素、香菇多糖、冬虫夏草多糖等。 

　　1．7．4 具有抗HBV 活性的中草药很多,主要有叶下珠、白花蛇舌草、夏枯草、淡竹叶、女贞子、赤芍、丹皮和水芹等。这类药物不良反应相对较小,可长期服用。文立民等以HBV DNA 转染2. 2. 15 细胞株培养上清液中HBsAg 和HBeAg滴度作为天然药物抗HBV 效果的评价指标,对板蓝根、苦味叶下珠和4 种中药混合物的抗HBV 作用进行了比较。同时,应用MTT法检测药物的细胞毒性。结果显示,苦味叶下珠与4 种中药的混合物抗HBV 的作用较强,可望成为有潜力的抗HBV 药物。经临床实践和动物实验初步验证,不少清热利湿解毒中药对HBV有较强的抑制作用,体外抑制HBsAg作用明显且重复性较好的中药有大黄、黄柏、贯众、虎杖、山楂、败酱草、山豆根、石榴皮、肉桂等。李文等采用DNA 探针技术在100 种中草药研究中发现26 种对纯化了的HBV DNA 有不同程度的抑制作用,其中贯众、佩兰、荔枝核、珍珠菜、黄柏、茯苓、大黄、丹参、大活血和犁头草为高效药。 

　　1、8 目前国外抗HBV药物的开发情况 

    预计2003～2005年可能批准上市的治疗乙型肝炎的品种有：emtricitabine和enticavir；以及治疗慢性乙型和丙型肝炎的免疫调节剂BAM-205。 

    Coviracil(emtricitabine)为Triangle制药公司开发的核苷类似物，据I～II期临床试验结果显示，该药能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。这项为期24周的双盲、剂量范围研究发现，分别接受Coviracil 200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于测定限(4700拷贝/ml)，该产品的耐受性较好。 

    经II～III期临床试验因疗效欠佳或不良反应较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦(famciclovir)。抗疱疹病毒药泛昔洛韦扩大适应症治疗慢性乙型肝炎，但此药单用于治疗乙型肝炎疗效不佳，易产生耐药病毒株，停药后反跳率高，国外已停止开发。其他还有洛布卡韦(lobucavir) 、非西他滨(fiacitabine )和非阿尿苷(fialuridine)等。 

    Interferon Sci公司的α-N3干扰素因临床试验对丙型肝炎无明显疗效，也已停止开发。 

　　1、9 国内开发情况： 

　　(1) 正在申报临床试验的品种有：治疗乙型肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊、抗肝炎病毒新药阿德福韦酯，外资企业在中国申请新药临床试验的抗乙肝病毒恩替卡韦(enticavir )片剂及阿德福韦酯的衍生物LY-582563/MCC-478等。 

　　(2) 已批准临床试验的品种有：抗疱疹病毒药泛昔洛韦扩大适应症治疗慢性乙型肝炎，但此药单用于治疗乙型肝炎疗效不佳，易产生耐药病毒株，停药后反跳率高，国外已停止开发。  

　　(3) 已批准生产的品种有：我国研制的利巴韦林于1980年投产，批准用于临床治疗病毒性疾病的时间比美国FDA批准的早6年，所开发的口服新制剂有6个品种13个规格，2001年原料药的产量超过360吨，而各种亚型的α-干扰素及基因工程α-干扰素均能生产，今后应重视扩大适应症的研究，以便用于治疗慢性丙型肝炎。  

　　(4) 我国1999年7月～2002年12月批准进口的抗肝炎病毒药新药有：拉米夫定片及口服液(贺普丁，Heptsdine，英国葛兰素史克研发生产)。而至2002年底在我国获得药品行政保护的品种有：拉米夫定及其片剂和口服液(1999年4月10日授权)；治疗丙型肝炎的复合干扰素干复津(infergen)针剂(2000年4月28日授权)。 

　　2、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药 

    人类免疫缺陷病毒(HIV )又称为艾滋病病毒。1981 年夏天人类发现了艾滋病和HIV , 抗HIV 药相继出现，目前临床所使用的药物主要针对病毒的2种酶——逆转录酶和蛋白酶发挥作用。但抗HIV药不能清除HIV，合用可降低病毒的复制，提高肌体的免疫现状，延长患者的生命。 

　　2. 1　逆转录酶抑制剂 

　　2. 1. 1　核苷类逆转录酶抑制剂　逆转录酶是HIV从mRNA逆转录为DNA过程中起主要作用的酶，逆转录酶抑制剂可作为逆转录酶的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的复制。核苷类似物为最早发现的逆转录酶抑制剂, 用于治疗艾滋病及其相关综合征, 减少机会性感染, 可降低死亡率但不能治愈，且不良反应严重。该类药物主要是在细胞内磷酸化形成5′-三磷酸的活性代谢产物, 与5′-三磷酸核苷竞争, 通过逆转录酶整合入病毒DNA ,引发病毒RNA 链提前终止, 从而抑制HIV的复制。所有的核苷类逆转录酶抑制剂都能引起一些罕见的但潜在的肝脏脂肪变性和致死性酸中毒综合征, 目前上市的主要有齐多夫定(zindovudine )、地丹诺辛(didanosine)、扎西他宾(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine), 阿巴卡韦(abacavir) , 另外齐多夫定(300mg)与拉米夫定(150mg)的复方片剂(商品名Combivir)已上市。 

    齐多夫定作为第一个用于治疗HIV感染的药物,除了抗成人HIV感染外, 在防止HIV传播方面, 能降低母婴传播的机率, 但可导致贫血及嗜中性粒细胞减少。地丹诺辛与齐多夫定作用相似, 主要与齐多夫定合用, 其新缓释胶囊剂(商品名Videx EC)的肠溶性小球保护活性物质不易降解, 使肠胃不良反应减轻。扎西他宾因为有严重的药物蓄积毒性且疗效差,很少应用。司他夫定近期主要用于三联疗法, 不可与齐多夫定、地丹诺辛合用。拉米夫定不良反应少, 主要与其他逆转录酶抑制剂联用治疗进行性HIV感染, 且和齐多夫定联用能预防H IV 的母婴垂直传播。阿巴卡韦口服生物利用度较高, 可单独用药或与其他逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂联用治疗HIV感染, 与拉米夫定效果相似, 经常用于初始治疗, 但可引起高血压。 

    Abott公司研制的emitricitabine是一种高效的HIV和乙型肝炎病毒(HBV)选择性抑制剂, 在抗HIV感染方面, 与齐多夫定联用有协同作用, 处于Ⅲ期临床研究阶段。 

    美国Gilead公司研制的tenofovir DF是杂环碱基腺嘌呤的N-2-(22-膦酰基甲氧基丙基)生物活性对映体teneofovir (R-PMPA)的衍生物, 有选择性抗HIV和其他逆转录病毒的强活性, 口服生物利用度比teneofovir高, 活性增强4～5倍, 用于HIV感染患者的初次和辅助治疗, 目前已上市。 

　　2. 1. 2　非核苷类逆转录酶抑制剂 

    非核苷类逆转录酶抑制剂亦能抑制逆转录酶, 但作用机制与核苷类逆转录酶抑制剂不同, 已经上市品种主要有奈韦拉平(nevirap ine)、地拉韦定(delavirdine)、efavirenz等, 这类药物相互间的交叉耐药很普遍, 可引起皮疹。奈韦拉平对核苷类敏感性或耐药性病毒均有效,其新软凝胶剂已上市, 能降低HIV 母婴间传播, 且用药只须每日1次(产妇在分娩时和婴儿出生数天), 比其他疗法简便易行, 又大大节省了费用, 但该药可引起史蒂文斯-约翰逊综合征。efavirenz 口服有效, 每日1次的片剂(商品名Sustiva)作为一线用药正等待批准。日本三菱化学公司与美国Triangle公司及Abbott公司联合开发的emivirine具有体外抗HIV活性, 与其他逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂联用降低病毒携载量, 不易产生耐药性, 作为蛋白酶抑制剂辅助疗法的初始治疗有好处。SJ-3366是一种新的非核苷类逆转录酶抑制剂, 与其他非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂有协同作用, 抗HIV感染的机制有多种, 为临床治疗HIV感染提供了一种新的化合物。 

　　2. 2　HIV 蛋白酶抑制剂 

    HIV蛋白酶抑制剂通过抑制蛋白酶对Gag和Gag- Pol蛋白的水解过程, 从而干扰病毒的成熟过程, 继而使感染细胞释放出未成熟的不具传染性的病毒粒子, 达到抑制病毒复制的目的。已上市的代表药物有沙奎那韦(saquinavir), 利托那韦(ritonavir), 茚地纳韦(indinavir), 奈非那韦(nelfinavir), amprenavir, lopinavir/利托那韦(商品名Kaletra)。蛋白酶抑制剂的研究开发为HIV患者增加了治疗方法的选择, 并使患者的寿命延长, 生活质量改善。但所用的蛋白酶抑制剂都能引起胃肠不适和转氨酶活性升高。 

    沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期HIV感染。目前其软胶囊(商品名Fortovase)已上市, 吸收良好, 生物利用度改善, 基本取代老剂型(甲磺酸沙奎那韦硬胶囊), 且沙奎那韦软胶囊1600mg/d与利托那韦100mg/d联用效果良好。利托那韦常用于与其他核苷类逆转录酶的三联疗法中, 也可用于儿童的HIV感染, 可降低病毒的携载量, 耐受性良好, 不良反应少, 其软胶囊(商品名Norvir)已上市。茚地那韦口服生物利用度较好, 与核苷类逆转录酶抑制剂联合用于HIV感染晚期或进行性免疫缺陷患者。奈非那韦可与食物同服, 是最常用的蛋白酶抑制剂, 与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗成人或儿童的HIV感染。amprenavir也能用于成人和儿童HIV感染, 其效果和影响尚待于进一步考察。Abbott公司上市的lopinavir/利托那韦复方制剂有胶囊和溶液2种剂型, 其中利托那韦抑制lopinavir在体内的代谢, 使lopinavir的血药浓度升高, 抗病毒效果加强, 与其他逆转录酶抑制剂联用治疗成人和6个月以上儿童HIV感染, 对于母婴垂直传播的预防正等待批准。    Boehringer Ingeleim 公司开发的tipranavir是第一个新型的非肽类HIV蛋白酶抑制剂, 能降低先前应用其他蛋白酶抑制剂失败的患者的病毒携载量, 升高CD4细胞数, 现已进入Ⅱ期临床研究。另外，atazanavir（BMS-232632）的Ⅰ期临床实验证明, 其抗HIV活性比临床应用的5种蛋白酶抑制剂强, 生物利用度良好, 对其他耐药病毒株所致的感染疗效好。已于2003年7月获FDA批准上市。fosamprenavir是amprenavir的磷酸酯, 极易溶于水,抗HIV 感染试验表明该药安全有效, 已于2003年10月20日获FDA批准上市。 

　　2. 3　高活性抗逆转录病毒联合疗法 

    联合3种或4种药物(通常包含一种蛋白酶抑制剂) 的高活性抗逆转录病毒联合疗法(HAART ) 已成为护理治疗HIV感染的标准方法, 可以使HIV感染患者的死亡率和发病率明显减低, 药物之间的相互作用及合理搭配使HAART的效果比单一用药有优势。对成人HIV感染治疗效果好, 对于围生期H IV 感染儿童的存活率也有所提高。三联HIV治疗药物已有上市, 第一个含有3种抗HIV药物的产品(商品名Trizivir)每片含有逆转录酶抑制剂阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg、齐多夫定300mg, 使用与这3种组分相当的价格上市, 每日服用2次, 每次1片, 但不适于体重不足40.82kg的患者, 其中阿巴卡韦的不良反应(高血压)也限制了它的应用。新的艾滋病治疗指南改变了原先的推荐, 当无症状个体CD4 T细胞低于350/mm3(而不是低于500/mm3) 时开始治疗, 根据患者的病毒携载量(血浆中的HIV RNA水平)考察无症状个体接受治疗的标准: 用分支DNA试验, 病毒携载量>30000拷贝/ml(以前是10000拷贝/ml)；逆转录酶多聚酶链反应, 病毒携载量55000拷贝/ml(以前20000拷贝/ml)。虽然HAART效果良好, 但费用昂贵且HIV的耐药问题及HAART药物的毒性一直困扰着医药工作者, 因此他们致力于开发一些新的药物。 

　　2. 4　抗HIV进入细胞的抑制剂 

    2003年3月，FDA批准了一种新作用机理的抗艾滋病新药Fuzeon(enfuvirtide)上市。由瑞士罗氏制药公司研发。20世纪80年代以来的抗艾滋病药物，都是在人体免疫系统的细胞内部起作用，阻止病毒在细胞内的复制。CD4位于T辅助细胞表面, 是HIV感染T淋巴细胞的受体, HIV糖蛋白gp120与CD4分子结合是HIV感染的第一个步骤。感染的HIV与CD4 T细胞表面的趋化因子受体CCR5或CXCR4结合, 然后与细胞膜融合而侵入细胞。科学家根据这一规律试图设计一些药物, 阻止HIV与受体结合或阻止其与细胞膜的融合, 则可中止感染, 达到杀病毒的目的。Enfuvirtide就属于这一机理，它被称为“融合抑制剂”，通过阻止病毒与白细胞等免疫细胞的接触融合来发生作用。因此，它对已经产生抗药性的艾滋病病毒变种更有效,是一种“更高级别的”抗艾滋病药物，对于那些服用其他药物作用不大的艾滋病患者，是一个延长生命的选择。该药通过不同的途径控制病毒传播，对已经产生抗药性的患者效果明显，它“为我们的抗艾滋病武器库增加了一个重要类别”。对药物的长期作用，还须在今后的临床应用中评估，特别是新药物可能引发肺炎等副作用值得关注。 

    此外还出现了几种细胞进入抑制剂, Trimeris公司开发的T-1249 的Ⅰ、Ⅱ期临床研究表明, 能降低病毒携载量, 且耐受性良好。Progenics公司研制的Pro-542和Pro-140作用于HIV进入细胞的不同环节, 而具有协同抗病毒作用, Pro-542 是一种细胞进入抑制剂, 竞争HIV结合位点CD4而成类似抗体分子, 阻止gp120与CD4结合,正处于Ⅱ期临床研究阶段; Pro-140抑制HIV与共同受体CCR5的结合, 正在做临床前研究。Bicy clam公司的AMD-3100通过键合在受体CXCR4上而具有强效抑制HIV-1和HIV-2复制的作用。 

　　2. 5　免疫调节药 

    HIV感染的特征是免疫缺陷, HAART可以有效地抑制多数HIV感染的病毒复制, 延缓病程, 但不能清除病毒, 停药后仍可出现病毒反跳。免疫调节药则有助于对抗HIV的耐药性, 如白介素-2(IL-2)作为辅助用药, 可提高肌体的免疫活性, 长期使用安全性、耐受性良好, 可降低病毒的携载量, CD4细胞数上升, 有希望应用于临床。另外, Hollis-Eden公司开发的HE2000通过抑制宿主细胞病毒复制所需的能量产生酶起作用, 根据免疫学的变化, 服用HE2000能维持或改善HIV患者的免疫现状, 有助于推延或防止艾滋病的侵袭。此外, 预防HIV 感染的疫苗正在研制中。

3　抗巨细胞病毒药物 

　　所有年龄段的人均可感染巨细胞病毒(CMV), 但只有免疫功能低下时(如艾滋病患者, 器官移植患者,癌症患者)才会导致疾病, 最常见的是CMV视网膜炎。 

　　更昔洛韦(ganciclovir)是美国食品与药品管理局批准的第一个治疗CMV感染的药物, 也是首选药, 对CMV有较强的抑制作用, 但毒性大。动物实验有致畸作用且有贫血、神经毒性等不良反应, 所以仅限于治疗严重免疫功能低下并发的CMV 感染, 有效率可达70%～80%, 但不能治愈, 需维持治疗, 单用易产生耐药性, 故推荐联合用药方案。 

　　更昔洛韦的前药valganciclovir在不改变更昔洛韦的安全性和有效性的情况下, 口服生物利用度提高, 目前已上市, 用于CMV视网膜炎的治疗。 

　　Astra公司开发的膦甲酸(foscarnet)用于治疗艾滋病患者伴发的CMV视网膜炎和抗HIV治疗(与齐多夫定合用有协同作用)、更昔洛韦耐药性CMV全身感染, 有肾毒性, 口服生物利用度差, 故需静脉给药。  

　　西多福韦(cidofovir) 是Gilead 公司开发的开环核苷类似物, 1996 年上市, 治疗艾滋病患者CMV视网膜炎, 存在不可逆性肾功能损害。静脉给药, 与膦甲酸、更昔洛韦、齐多夫定或阿昔洛韦合用有协同或加成作用。 

　　福米韦生(formivirsen, vitrarene)由ISIS公司研制, 1998年在美国上市, 是世界上第一个被批准的反义寡核苷酸药物, CMV复制抑制剂, 用于治疗艾滋病患者CMV视网膜炎, 局部治疗新确诊的或对其他疗法无效或不适用的晚期CMV 视网膜炎, 2～4周内接受过西多福韦治疗的患者不应使用本品。福米韦生能显著延缓CMV视网膜炎的病情进展, 不良反应是眼内压升高, 轻至中度的可逆性眼内炎症。 

　　Bayer公司开发新口服抑制病毒DNA的药物Bay-384766, 抗CMV活性与已上市药物相当或稍显优势, 正处于Ⅱ期临床研究中。 

　　CMV抗体司韦单抗(Sevirum ab, protovir)能改善CMV感染患者骨髓抑制效果。 

　　Glaxo Wellcome公司开发的Maribavir可通过锁定DNA的未端,抑制病毒DNA的合成，主要用于艾滋病患者CMV感染。仍处于临床研究。 

　　4　抗疱疹病毒药物 

　　疱疹病毒分为单纯疱疹(HSV)和水痘-带状疱疹(VZV), Ⅰ型HSV主要导致口唇疱疹, Ⅱ型HSV主要导致生殖器疱疹。目前抗疱疹病毒药物主要是核苷类药物, 这类化合物经过病毒胸苷激酶磷酸化成三磷酸化合物与三磷酸脱氧尿苷竞争, 从而抑制病毒DNA的合成。 

　　Glaxo Wellcome公司开发的阿昔洛韦(aciclovir)是治疗疱疹病毒感染的首选药, 广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹及疱疹性脑炎, 口服可加速组织病损的形成, 减少新病损部位, 但长期使用可出现耐药性。伐昔洛韦(valacilovir)是阿昔洛韦的前药, 即和L-缬氨酸的酯, 口服吸收后转化为阿昔洛韦, 能改善阿昔洛韦口服给药吸收不良的缺点, 生物利用度提高3～5倍, 用量少、起效快、毒性小, 可以提高患者的依从性。现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线用药。肾功能障碍的患者在服用此两药时需调节剂量。 

　　喷昔洛韦用于治疗成人口唇单纯疱疹可明显加快疼痛的消失, 软膏剂可外用。泛昔洛韦治疗急性带状疱疹, 毒性小, 与阿昔洛韦、伐昔洛韦相比, 起效快, 持续时间长。 

　　二十二烷醇(n-docosanal)是美国Lidakol公司开发的由22个碳原子串联组成的饱和醇, 具有抗HSV活性, 通过抑制HSV包膜与细胞膜之间的融合, 抑制HSV感染。体外研究发现, 通过减少感染性病毒和病毒抗原的释放, 明显抑制HSV的复制。作为治疗口唇疱疹的外用药于2000年被美国批准, 已作为非处方药在市场销售。 

　　洛布卡韦(lobucavir)已进行了水痘带状疱疹和HBV 感染的Ⅱ期临床评价, 口服生物利用度为20%, 局部用药效果良好, 不良反应少。但是用于HBV感染的开发已经停止。 

　　5　抗流感病毒药物 

　　目前已经知道的流感病毒有甲、乙、丙型, 流行的主要是甲型和乙型, 现在使用的主要有两类。 

　　5. 1　M2抑制剂 

　　金刚烷胺(amantadine) 和金刚乙胺(rimantadine)是在欧美等国一直以来就被认可的抗流行性感冒药, 主要是通过抑制A型病毒的M2蛋白的离子通道来抑制病毒复制。只对A型流感病毒有抑制作用且疗效相似(B型流感病毒不携带M2蛋白, 故无效)。轻症A型流感早期用药可降低热度, 缩短病程。该类药是使用方便的口服药, 但易产生耐药性, 同时也出现眩晕、失眠等不良反应。 

　　5. 2　神经氨酸酶抑制剂 

　　神经氨酸酶(唾液酸酶)是呼吸道病毒复制的关键酶, 能使唾液酸和细胞表面蛋白之间的化学键断裂, 从而使流感病毒从感染细胞中释放, 并在呼吸道播放。已经开发并用于临床的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦(zanamivir)与oseltamivir, 另外RWJ-27021也已进入临床实验阶段。 

　　扎那米韦由澳大利亚Biota公司研制, 英国Glaxo Wellcome公司1999年在美国上市, 可选择性抑制流感病毒表面的神经氨酸酶, 抑制流感病毒A和B的复制。具有喷雾剂、雾化剂、干粉气溶剂等剂型, 口服无效。适用于流感出现不到2日的成年人和12 岁以上的青少年, 且越早使用越好。 

　　oseltamivir由Gilead Sciences公司研制, 瑞士Hoffmann-la Roche公司于1999年10月上市, 为口服制剂, 治疗A、B型流感能缩短病程, 疗效与扎那米韦相似。现又被开发成为oseltamivir磷酸酯形式，并已成为治疗和预防A型和B型流感病毒的有效药物。 

　　RWJ2270201(BCX21812)是由Biocryst公司近期合成的一种新型抗流感的神经氨酸酶抑制剂, 其活性与扎那米韦、oseltamivir相似或更强, 体外研究显示对流感病毒有极高的选择性, 2001 年在北美和欧洲开始了用于治疗流感的Ⅲ期临床研究, 旨在验证该药每日1次口服疗法的安全性和有效性。 

　　神经氨酸酶抑制剂与M2抑制剂相比具有许多优点, 它们的抗病毒谱广, 耐药性少, 早期治疗可降低疾病的严重性及延续时间, 加速功能的恢复。 

　　6  回顾与展望 

　　到目前为止, 尚无令人完全满意的抗病毒药, 加紧研制高效、低毒、选择性高且价格便宜、实用方便的抗病毒药对广大医药工作者来说是一种挑战。 

　　有人对1998年至2003年国内外上市的抗病毒类药物进行统计，结果如下： 

　　１、国外批准上市的抗病毒药物 

　　１９９８年１月～２００３年３月底，国外首次上市的抗病毒新药共１２个。 

　　（１）抗疱疹病毒药３种，占２５．０％： 

　　福米韦生（farmivisin，美国ISIS公司，1998），反义寡核苷酸，眼内植埋给药，治疗ＣＭＶ急性视网膜炎；多可沙诺（docosanol，美国avanir／史克必成，2000），局部给药，治疗口、脸部疱疹；缬昔洛韦（valganciclovir，罗氏，2001），更昔洛韦的前药，治疗免疫功能缺陷患者ＣＭＶ感染引起的急性视网膜炎。 

　　　（２）抗流感病毒药２种，占16.7％： 

　　扎那米韦（zanamivir，葛兰素威康，1999），流感病毒神经氨酸酶抑制剂；奥司米韦（oseltamivir，罗氏，1999），流感病毒神经氨酸酶抑制剂。  

　　（３）抗人免疫缺陷病毒（HIV）６种，占50.0%：  

　　依非韦伦（efavirenz，美国Dupont，1998）， HIV非核苷类逆转录酶抑制剂；阿巴卡韦（abacavir，葛兰素威康，1998）， HIV核苷类逆转录酶抑制剂；安泼那韦（amprenavir，葛兰素威康，1999）， HIV蛋白酶抑制剂；洛匹那韦（lopinavir，美国雅培，2000）， HIV蛋白酶抑制剂，与利托那韦组成复方制剂，商品名kaleta；替诺福韦酯（tinofovir disoproxil, 美国Gilead, 2001）， HIV核苷酸类逆转录酶抑制剂；恩夫韦地（enfuvirtide、T-20，罗氏，2003）， HIV融合抑制剂。  

　　（４）广谱抗病毒药１种，占8.3%：  

　　阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，美国Gilead,2000），HIV核苷类逆转录酶抑制剂；FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。  

　　２、1998-2002年国外开发的抗病毒药新制剂  

　　（１）去羟肌苷分散片（1998）和肠溶缓释胶囊（2000）；  

　　（２）利托那韦软胶囊（雅培，1999），改善口服生物利用度；  

　　（３）trivizir含有阿巴卡韦300ｍｇ、拉米夫定150ｍｇ和齐多夫定300ｍｇ的复方制剂（葛兰素史克，2000）；  

　　（４）司他夫定缓释片100ｍｇ（百时美施贵宝，2002） ，一日给药一次；  

　　（５）依非韦伦口服液及胶囊（默克，2002）。  

　　３、国外统计年报未作为新药统计的新活性物  

　　（１）干扰素复合物（pegintron，先灵葆雅，2000），重组基因干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。  

　　（２）干扰素复合物（pegasys，罗氏，2001），干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。  

　　４、新上市的生物制品  

　　1998-2002年有18种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗，水痘－带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等。  

　　目前，国外抗病毒新药研发的主要发展方向有以下几个方面：  

　　１、利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶，如HIV逆转录酶、蛋白合成酶和整合酶作为靶点筛选新药。  

　　2、开发反义寡核苷酸药物，对病毒基因组某一片段进行核苷酸测序，然后合成其对应的反义寡核苷酸，可用于抑制病毒的复制。  

　　3、寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞。 

　　4、以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。 

　　5、采用构效分析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选。 

　　我国研发单位对抗病毒新药的研究与开发，可采用以下的方法和手段： 

　　１、选择疗效好、不良反应较小未在中国申请专利的产品进行抢仿，尽管我国已加入世界贸易组织，但在今后的一段时间内，仿制非专利药仍将是我国医药产业的主流。 

　　２、仿制行政保护期即将期满或未在中国申请专利，但已获得中国进口药品注册证的产品，如抗ＨＩＶ药物齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、依非韦伦、茚地那韦、沙喹那韦和利托那韦等。按新修订的《药品注册管理办法》，此类药物均可采取简易申请的办法，药效和毒理试验可用文献资料替代，这样可减少研制的难度。 

　　３、利用已批准的新药开发新剂型，如我国自行研制的利巴韦林新剂型有９种，阿昔洛韦有６种，均为国外未批准上市的新剂型。如技术含量高，有独创性的新制剂也可申请专利。 

　　４、开展合成工艺研究，开发有独立知识产权的生产、制备方法，以降低成本，减少“三废”，利于扩大生产，争取出口创汇，如利巴韦林双酶法制备工艺和更昔洛韦合成新工艺等均已申请中国专利。 
　　５、对国外已报道有活性的新结构化合物，进行结构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改善理化性能或提高口服生物利用度，如阿昔洛韦和更昔洛韦的缬氨酸酯，齐多夫定的５＇－磷酸酯等。